Aktiviti Analgesik dan Antipiretik Asid 4-Hydroxyisophthalic

Asid 4-HYDROXYISOPTHALIOialah hasil sampingan daripada pembuatan asid salisilik oleh tindak balas Kolbe-Schmitt dan telah didapati sebagai konstituen utama'debu coklat' sisa daripada proses pemejalwapan untuk penulenan asid salisilik1 • Analisis sampel tipikal'habuk coklat' menunjukkan ia mengandungi 10 peratus salisilik, 82 peratus 4-hidroksiisoftalat dan 3 peratus asid 2-hidroksiisoftalik, bersama-sama dengan beberapa bahan bukan organik.

Daripada sumber ini, terdapat sejumlah besar asid 4-hydroxyisophthalic yang berpotensi tersedia, yang kimianya sedang disiasat sebagai sebahagian daripada program penyelidikan mengenai tindak balas Kolbe-Schmitt di Makmal Penyelidikan Kimia•. Daripada pertimbangan persamaan strukturnya dengan asid salisilik, dicadangkan di Makmal Penyelidikan Kimia bahawa asid 4-hydroxyisophthalic mungkin juga mempunyai sifat farmakologi yang serupa. Sehubungan itu, pada Februari 1954, satu penyiasatan farmakologi telah dimulakan di Ware dan, memandangkan penemuan itu menggalakkan, kajian biokimia juga telah dijalankan.

Dalam eksperimen awal, ubat-ubatan telah diberikan melalui laluan intraperitoneal, aspirin dan derivatif asid phthalic yang digantung dalam 5 peratus gum akasia. Dalam ujian analgesik, bentuk analgesiometer Green, Young dan Godfrey3 yang dipermudahkan telah digunakan, yang mengukur tindak balas dari segi tekanan, digunakan pada hujung ekor, yang diperlukan untuk menimbulkan bunyi decitan daripada tikus muda. Kaedah ini menunjukkan bahawa asid 4-hydroxyisophthalic sudah pasti mempunyai sifat analgesik, median dos berkesannya ialah 303 (had 261-353) mgm. setiap kgm. Dalam ujian perbandingan ia mempamerkan 4·1 (had 3·2-5·5) peratus daripada aktiviti kodin. Dos median maut (LD50) untuk tikus muda ialah 1,071 (had 968-1,185) mgm. per kgm., dan dos 600 mgm. setiap kgm. telah diterima oleh semua lapan puluh tujuh tikus yang menerimanya. Perbandingan LD50 asid 4-hydroxyisophthalic dengan angka yang diterbitkan sepadan untuk codeine4 menunjukkan bahawa ia mempunyai kira-kira 10 peratus ketoksikan codeine. Berbanding dengan asid 4-hydroxyisophthalic, aspirin adalah lebih toksik dan kurang berkesan. LD50 ialah 541 (had 485-603) mgm. per kgm., dan dos 300 mgm. per kgm., yang diterima oleh semua tikus, gagal menunjukkan sebarang kesan analgesik, walaupun dos yang lebih tinggi nampaknya berbuat demikian. Dalam ujian perbandingan aktiviti antipiretik dalam arnab, didapati bahawa asid 4-hydroxyisophthalic adalah sama berkesannya dengan aspirin dalam mengatasi demam yang disebabkan oleh penyediaan pirogen daripada Proteus vulgaris.

Oleh kerana asid 4-hydroxyisophthalic berjanji mempunyai nilai klinikal jenis yang serupa dengan, tetapi lebih besar daripada, aspirin, ujian ketoksikan kronik telah dijalankan dengan memberikan ubat pada 0·5 dan 1·0 peratus dalam diet kepada tikus untuk tempoh empat belas minggu. Dalam eksperimen ini, ia mempamerkan ketoksikan yang sangat rendah, urutan yang sama seperti aspirin, yang digunakan untuk rujukan. Ujian analgesik juga dilakukan dengan asid 2-hydroxyisophthalic, phthalic, terephthalic dan isophthalic. Asid 2-hidroksi adalah lebih kurang sama dengan 4-hidroksi, manakala asid yang tidak diganti menunjukkan aktiviti yang sedikit.

Siasatan awal mengenai perkumuhan asid 4-hidroksiisoftalat oleh tikus menunjukkan bahawa dalam masa 24 jam. kira-kira 40 peratus daripada 10-mgm. dos yang diberikan oleh tiub perut dikumuhkan tidak berubah dalam air kencing dan kira-kira 25 peratus dalam freces. Kaedah penganggaran adalah berdasarkan warna ungu kemerahan yang terbentuk apabila asid dibenarkan bertindak balas dengan ferik nitrat. Hidrolisis asid gagal meningkatkan jumlah asid 4-hydroxyisophthalic bebas, menunjukkan ketiadaan bentuk konjugasi tertentu daripada air kencing, manakala ketiadaan metabolit lain yang mungkin, seperti asid salisilik, p-hydroxybenzoic dan gentisic, ditunjukkan melalui kertas. elektroforesis. Percubaan klinikal untuk menyiasat kemungkinan aplikasi terapeutik penemuan ini sedang dijalankan.